打过达雷妥尤单抗、来那度胺耐药后，还能进哪些试验？
按既往用药倒推 · 蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂与抗 CD38 暴露后的试验准入指引
医学免责声明：以下内容基于最新国内外权威指南编撰，仅供患者及其家属参考，不能替代主管医生的专业医疗建议。治疗方案请务必遵循医嘱。
写在前面：耐药史不是“就医污点”，而是很多试验白纸黑字要求的“门票”
很多患者在经历了两三次方案更换、尤其是主治医生告知“达雷妥尤单抗也耐药了”之后，往往会陷入极度的沮丧与恐慌：
“我们把最好的进口药、靶向药都用遍了，还耐药了，临床试验还会要我们吗？”
这是绝大多数患者和家属的一个重大认知误区：大家潜意识里觉得临床试验只招募“病情很轻、没用过太多药”的患者，担心自己的耐药经历会成为被拒之门外的理由。
但国家药监局 CDE 官方公布的在招试验标准却给出了截然相反的事实：
对于后线新药研发而言，您的既往耐药史恰恰是绝大多数试验白纸黑字要求的“准入门票”！
新药临床试验之所以获准开展，就是为了解决“现有药物耐药后怎么办”的临床未满足需求。如果患者对来那度胺或达雷妥尤单抗依然敏感，反而不符合这些后线突破性试验的入组伦理！
从自己“吃过什么药、打过什么针”反向倒推，是找到最匹配临床试验最精准、最有效的方式。
一、看懂你的“耐药标签”：从常用药到临床试验术语
在临床试验的招募通知中，医生通常会使用一系列专业术语来定义患者的既往用药史。了解自己的标签，能帮助您在几秒钟内判断一个试验是否适合自己：
| 临床专业术语 | 通俗解释与对应药物 | 对应的患者典型用药经历 |
|---|---|---|
| 单药耐药 (Single-agent Refractory) | 仅对某一种特定药物耐药，通常指来那度胺耐药 | 一线吃过 Rd 或 VRd 方案，在来那度胺维持治疗期间 M 蛋白重新上涨 |
| 双重难治 (Double-Class Refractory, DCR) | 同时对蛋白酶体抑制剂 (PI) 和 免疫调节剂 (IMiD) 两大基石药物均耐药 | 既往用过万珂（硼替佐米）或恩莱瑞（伊沙佐米），且用过来那度胺或泊马度胺，病情均进展 |
| 三重暴露 (Triple-Class Exposed, TCE) | 既往接受过 PI + IMiD + 抗 CD38 单抗三类药物治疗 | 用过硼替佐米 + 来那度胺 + 达雷妥尤单抗（兆珂）。不管是因为进展还是因为副作用停药，只要用过就算“暴露” |
| 三重难治 (Triple-Class Refractory, TCR) | 对 PI + IMiD + 抗 CD38 单抗三类药物均确认疾病进展/耐药 | 门诊问诊量最大的人群！标志着传统三大类主流药物均已无法控制肿瘤，必须转向全新机制 |
| BCMA 暴露/耐药 | 接受过 BCMA 靶向治疗（如 BCMA CAR-T 或 BCMA 双抗）后复发 | 体内肿瘤细胞可能发生 BCMA 靶点脱落或逃逸，需换用全新靶点 |
二、按既往用药倒推：打开了什么门，关上了什么门
按既往用药史倒推：多发性骨髓瘤临床试验准入匹配图
耐药不是无路可走：搞清既往暴露标签，找准对应敞开大门的前沿试验
状态 1：仅来那度胺（Revlimid）耐药
- 关上的门：纯粹的传统来那度胺维持治疗研究；
- 打开的大门：
这是进入前沿 CAR-T 早期线数试验的黄金资格！- 代表项目：伊基奥仑赛注射液（BCMA CAR-T，来那度胺耐药关键 III 期 · 28 家中心）（官方登记号：CTR20241656）；
- 入选亮点：该试验专门设立了“既往接受过 1～3 线治疗且包含来那度胺耐药”的专属队列。对于二线刚复发的患者，这是一个能直接用上成熟 BCMA CAR-T 的高质量多中心三期通道。
状态 2：双重难治（PI + IMiD 均耐药）
- 关上的门：常规二线蛋白酶体与免疫调节剂的双药轮换方案；
- 打开的大门：
- 新一代 CELMoD 泛素连接酶分子胶靶向降解剂：分子胶能够克服来那度胺与泊马度胺的耐药突变，从更深层次降解肿瘤靶向蛋白；
- 一线/二线主流 BCMA 靶向治疗：此时患者尚未接触过任何细胞治疗或抗体药物，肿瘤细胞表面的 BCMA 表达丰度完好，是尝试 BCMA 双抗或 CAR-T 的绝佳时机。
状态 3：三重暴露 / 三重难治（打过达雷妥尤单抗、来那度胺与硼替佐米）
这是目前全国乃至全球新药研发兵家必争、在招项目最为密集的领域！国内外权威指南一致指出：对于三重难治患者，首选推荐进入前沿临床试验。
- 关上的门：各类以达雷妥尤单抗为骨架的传统联合方案；
- 打开的大门（全国顶级在招项目主力军）：
- 齐鲁制药 QLS32015（GPRC5D×CD3 双抗，关键注册 III 期 · 全国 82 家中心）（官方登记号：CTR20253381）：
专为多线耐药（含抗 CD38 耐药）设计，中心覆盖最广，就近入组成功率极高； - 新一代多特异性三抗（如 QLS4131、IBI3003）：
同时锁定 BCMA 和 GPRC5D 双靶点，一次性解决单靶点耐药问题； - 罗氏 Cevostamab（全新 FcRH5×CD3 双抗，Ib 期 · 5 家中心）（官方登记号：CTR20251016）：
全新独立靶点，专为抗 CD38 与多线耐药患者提供不交叉的全新杀伤通路。
状态 4：接受过 BCMA 靶向治疗（CAR-T 或双抗）之后复发
- 关上的门：绝大多数限制“既往不得接受过 BCMA 靶向治疗”的常规 BCMA 试验；
- 打开的大门：
换靶治疗！详见专门专题 《CAR-T 复发后的双抗与三抗项目》，包括 GPRC5D CAR-T（OriCAR-017，8 家中心）及上述 GPRC5D 双抗与双靶三抗。
三、避坑提醒：为什么“洗脱期”必须提前规划？
在从既往药物转向临床试验的过程中，有近 30% 的患者因为洗脱期没算准而延误甚至错失入组：
- 什么是洗脱期？
临床试验为了科学评估试验药的疗效、排除上一轮药物的副作用混淆，强制要求患者在试验首次给药前，必须停用上一阶段的所有抗肿瘤药物满一定时间； - 常规洗脱时长要求：
- 普通口服化疗药或靶向药：通常需停药 14 天（2 周）；
- 静脉大分子抗体（如达雷妥尤单抗）：通常需停药 28 天（4 周）；
- 自体干细胞移植或放疗：通常需间隔 8 到 12 周；
- 关键行动原则：
在您感觉当前方案快要压不住（M 蛋白轻度回升、轻链有抬头趋势）时，立刻带着病历去找试验中心医生做“预筛”。千万不要等到自己擅自停药一个月、身体指标垮了再去，那时可能因血象或脏器指标不达标而被排除！
四、行动工具：拿去见医生的《既往用药史四要素清单》
下次面诊临床试验专家时，无需捧着厚厚几大本病历本让医生翻找。请将以下 4 个要素抄写在纸上或手机备忘录中，医生能在 30 秒内给您最明确的答复：
【患者既往治疗简表】
1. 一线方案：VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松），共 4 疗程（2024.03 - 2024.07）
- 最佳疗效：完全缓解（CR）
- 停药原因：按计划转入维持治疗
2. 维持治疗：来那度胺 10mg（2024.08 - 2025.04）
- 停药原因：M 蛋白反弹至 12 g/L，确认进展耐药
3. 二线方案：达雷妥尤单抗 + 泊马度胺 + 地塞米松（DPd），共 6 疗程（2025.05 - 2025.11）
- 最佳疗效：部分缓解（PR）
- 停药原因：轻链升高，出现骨痛，疾病再次进展
4. 末次抗肿瘤用药时间：2025 年 11 月 15 日
5. 目前核心指标：血小板 85 × 10⁹/L，肌酐 102 μmol/L，未有活动性感染
带着这份清单，直接问医生：
“主任，我属于【来那度胺与达雷妥尤单抗双重暴露耐药】，咱们科室目前有哪些招募这种耐药状态的二线/后线新药临床试验？”
本文由 CMDN（ChinaMyeloma.org）整理，数据来源于国际权威血液肿瘤指南与国家药品监督管理局药品审评中心 (CDE) 临床试验公示平台，仅供患者和家属参考，不构成医疗建议。如有疑问，请咨询您的主治医师。
常见问题
- 什么叫“双重难治”和“三重暴露”？
- “双重难治（DCR）”指同时对蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）和免疫调节剂（如来那度胺）耐药；“三重暴露（TCE）”指既往接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及抗 CD38 单抗（如达雷妥尤单抗）三类药物的治疗，无论是因为疾病进展耐药还是毒性不耐受停药。
- 如果我对来那度胺耐药了，还能参加临床试验吗？
- 不仅能，而且这正是很多高质量二线注册试验的明确入组标准。例如国内覆盖 28 家中心的伊基奥仑赛 BCMA CAR-T 关键 III 期研究（CTR20241656），入选标准就白纸黑字明确要求患者必须包含“来那度胺耐药”。
- 打过达雷妥尤单抗复发后，为什么更推荐去了解 GPRC5D 双抗或三抗？
- 达雷妥尤单抗耗竭了体内部分 CD38 靶点，且多线治疗后患者常伴随免疫微环境耗竭。此时换用全新靶点（如 GPRC5D 或 FcRH5）的双抗或三特异性抗体，能够绕过 CD38 机制，重新激活 T 细胞歼灭肿瘤，是国内外指南极力推荐的破局通道。
- 既往用过的化疗药，在入组临床试验前需要“洗脱”多久？
- 绝大多数新药试验要求患者自末次系统抗肿瘤治疗（如口服靶向药或静脉化疗）结束至试验首次给药之间，至少经过 2 到 4 周的“洗脱期”，以排除既往药物毒性干扰并恢复基础造血。因此在计划换药时必须提前与试验中心医生对接，不可自行盲目停药。
- 我怎么整理自己的既往用药史，才能让试验医生一目了然？
- 只需理清四要素：① 每一线具体用过的药物通用名（如硼替佐米、达雷妥尤单抗）；② 每一线治疗的起止月份；③ 达到的最佳疗效（如 PR、VGPR 或 CR）；④ 停药的具体原因（是疾病进展 M 蛋白反弹，还是因为皮疹、神经炎等副反应不耐受）。
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以上内容均来自于以下参考文献
针对既往耐药与多线暴露人群的重点在招试验
专为来那度胺耐药、抗 CD38 单抗耐药及多重暴露患者设立的国内大型注册试验：
伊基奥仑赛注射液治疗来那度胺耐药的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的随机对照Ⅲ期临床研究
本项目是由南京驯鹿生物医药有限公司发起的III期临床试验，主要针对既往接受过1-2线治疗（必须包含以蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂为基础的方案）且对来那度胺产生耐药的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。试验组治疗方案采用抗BCMA CAR-T细胞疗法（伊基奥仑赛注射液），为单次静脉滴注给药；对照组则采用标准疗法，包括单克隆抗体（达雷妥尤单抗）或蛋白酶体抑制剂（硼替佐米），联合免疫调节剂（泊马度胺）及糖皮质激素（地塞米松），以3周或4周为一个给药周期。本项目为国内试验，未涉及国际医疗中心，将在国内的中国医学科学院血液病医院（天津血液所）、中国医学科学院北京协和医院、浙江大学医学院附属第一医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、首都医科大学附属北京朝阳医院等共计28家国内顶级医院机构进行。
一项在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）受试者中评估注射用 QLS32015 单药对比研究者选择的方案的有效性和安全性的随机、对照、多中心、开放的 III 期研究
本项目是由齐鲁制药发起的III期临床试验，主要针对既往接受过≥3线治疗失败或不耐受的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。治疗方案采用生物制品/T细胞重定向治疗药物（注射用 QLS32015 单药，每2周1次皮下给药）对比研究者选择的方案（如免疫调节剂泊马度胺，以28天为一个治疗周期，连用21天停7天）。试验在国内的中国医学科学院血液病医院（天津血液所）、北京大学第三医院、山东大学齐鲁医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、首都医科大学附属北京朝阳医院等共计82家国内顶级医院进行。
一项在复发性或难治性多发性骨髓瘤中国患者中评价 CEVOSTAMAB 的药代动力学、安全性和有效性的 Ib 期、开放性、单臂、多中心试验
本项目是由罗氏（Roche）发起的Ib期临床试验，主要针对当前处于复发或难治性状态的多发性骨髓瘤患者。患者既往需接受过至少1线抗骨髓瘤标准化治疗，且治疗史中必须包含蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）及CD38抗体药物（即满足三药暴露），允许既往接受过BCMA靶向治疗的患者参与，且经评估当前无可及的其他标准化治疗手段。治疗方案采用靶向FcRH5的创新生物制剂（Cevostamab）进行单药治疗，首周期进行剂量递增，从第2周期起以21天为一个疗程，持续治疗直至疾病进展。本试验为国内试验，目前在中国医学科学院血液病医院（天津血液所）、华中科技大学同济医学院附属同济医院、南昌大学第一附属医院、温州医科大学附属第一医院这4家国内核心医院开展。
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