骨髓瘤做过 CAR-T 又复发了怎么办？国内在招的双抗与三抗项目
后线破局 · BCMA 耐药后的换靶点、双抗、三抗与新一代细胞治疗全景
医学免责声明：以下内容基于最新国内外权威指南编撰，仅供患者及其家属参考，不能替代主管医生的专业医疗建议。治疗方案请务必遵循医嘱。
写在前面：CAR-T 复发绝非终点，换靶破局正是研发最前线
许多骨髓瘤病友历经千辛万苦，接受了前沿的 BCMA CAR-T 细胞回输，病情获得了长达一年、两年甚至更长时间的深层缓解（MRD 阴性）。
然而，当某次复查化验单上的血清游离轻链或 M 蛋白再次出现上升箭头时，患者和家属常常感到天崩地裂：
“我们连传说中最后的黑科技武器 CAR-T 都用过了，这次复发，是不是真的无药可医了？”
CMDN 要给所有面临这一困境的家庭传递一个确凿的临床事实：
做过 CAR-T 之后复发，绝不代表走到绝路！
事实上，当前国内和全球骨髓瘤领域研发投入最大、临床资源最密集的阵地，恰恰就是“BCMA 治疗后复发难治”人群。针对这一群体的靶点替代、多抗重定向和新一代细胞治疗试验，正在全国数十家三甲医院紧锣密鼓地开展。
一、为什么做过 CAR-T 还会复发？看懂肿瘤细胞的“逃逸把戏”
知己知彼，才能选对下一张牌。骨髓瘤细胞在 CAR-T 回输后之所以能死灰复燃，主要有三个生物学原因：
- 抗原丢失与下调（Antigen Escape）：
这是最常见的原因。骨髓瘤细胞在面对 BCMA CAR-T 的持续围剿时，部分变异株会悄悄把表面的 BCMA 蛋白“隐藏”起来、降低表达丰度，甚至发生抗原脱落。这样一来，体内残留的 CAR-T 细胞就像失去了导航信号的雷达，找不到攻击目标； - CAR-T 细胞功能衰竭（T-cell Exhaustion）：
随着时间推移，在体内长期作战的 CAR-T 细胞会逐渐出现活化耗竭，增殖与杀伤能力退化； - 免疫抑制性骨髓微环境：
骨髓内的髓系抑制细胞（MDSC）与抑制性细胞因子筑起了保护屏障。
破局逻辑非常清晰：既然肿瘤细胞对 BCMA 产生了逃逸或耐药，那么下一手棋就必须**“绕开 BCMA”，换用完全不受其耐药影响的第二、第三靶点**，或者采用多靶同时重定向的战术！
二、CAR-T 复发后破局路线图
BCMA CAR-T 治疗后复发：国内在招前沿新药破局路线图
CAR-T 之后并非无药可医：换靶点、多特异性重定向与现货型双抗/三抗全景
从上图可以看出，当 BCMA CAR-T 失效后，患者面临三条各具特色的全新试验路径：
- 路径 1：GPRC5D×CD3 双特异性抗体 —— 现货即用、覆盖面最广的主流首选；
- 路径 2：BCMA×GPRC5D×CD3 三特异性抗体 —— 双靶同击、防止再次漏网的前沿利器；
- 路径 3：换靶点 CAR-T（OriCAR-017）或全新 FcRH5 双抗（Cevostamab） —— 深度细胞再战或完全独立机制的后线防线。
三、国内 11 项实测在招“破局”试验梯队盘点
根据国家药监局 CDE 平台实测数据（截至 2026 年 8 月底），全国目前有 11 项明确面向后线、专为攻克 BCMA 进展/耐药设计的前沿临床试验在招：
1. GPRC5D×CD3 双抗梯队（现货即用、中心最广）
GPRC5D（G蛋白偶联受体C组5家族成员D）是继 BCMA 之后全球公认最理想的骨髓瘤靶点，其在浆细胞上特异性高表达，且完全不依赖 BCMA。
| 试验项目与核心特征（可读链接） | CDE 登记号 | 分期 | 参研中心数 | 申办方与产品 | 靶点与形式 | 临床特点与价值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| QLS32015（GPRC5D×CD3 双抗 · III 期 · 82 家中心） | CTR20253381 | III 期 | 82 家 | 齐鲁制药 (QLS32015) | GPRC5D×CD3 双抗 | 全国中心覆盖最广的关键注册三期，成熟度最高，就近入组可及性极强 |
| LBL-034（GPRC5D×CD3 双抗 · I/II 期 · 21 家中心） | CTR20232974 | I/II 期 | 21 家 | 南京君境/健达九州 (LBL-034) | GPRC5D×CD3 双抗 | 兼顾剂量爬坡与多中心扩展，覆盖华东及全国多家知名血液中心 |
| TQB2029（GPRC5D×CD3 双抗 · I 期 · 12 家中心） | CTR20244043 | I 期 | 12 家 | 正大天晴药业 (TQB2029) | GPRC5D×CD3 双抗 | 国产龙头药企自主研发，探索复发难治患者的安全剂量与疗效 |
| QLS32015 早期探索（GPRC5D 双抗 · I 期 · 11 家中心） | CTR20232373 | I 期 | 11 家 | 齐鲁制药 (QLS32015) | GPRC5D×CD3 双抗 | QLS32015 早期单药探索队列，为三期注册奠定剂量基石 |
2. BCMA×GPRC5D×CD3 三特异性抗体梯队（双靶同击防逃逸）
三抗是近年来免疫重定向技术的“集大成者”。它的一端拉住 T 细胞（CD3），另一端同时抓住骨髓瘤细胞上的 BCMA 和 GPRC5D 两个靶点。即使部分肿瘤细胞的 BCMA 表达减弱，只要 GPRC5D 存在，三抗仍能牢牢锁死肿瘤细胞实施杀灭。
| 试验项目与核心特征（可读链接） | CDE 登记号 | 分期 | 参研中心数 | 申办方与产品 | 靶点与形式 | 临床特点与价值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| QLS4131 联合方案（BCMA×GPRC5D×CD3 三抗 · II 期 · 39 家中心） | CTR20261752 | II 期 | 39 家 | 齐鲁制药 (QLS4131 联合) | BCMA×GPRC5D×CD3 三抗 | 全国中大规模 II 期，探索三抗联合用药方案，覆盖范围广 |
| IBI3003（GPRC5D×BCMA×CD3 三抗 · I/II 期 · 23 家中心） | CTR20243384 | I/II 期 | 23 家 | 信达生物 (IBI3003) | GPRC5D×BCMA×CD3 三抗 | 国际级创新双靶三抗分子，具备高亲和力与低免疫原性设计 |
| QLS4131 单药队列（BCMA×GPRC5D×CD3 三抗 · I 期 · 15 家中心） | CTR20242686 | I 期 | 15 家 | 齐鲁制药 (QLS4131 单药) | BCMA×GPRC5D×CD3 三抗 | 三抗单药递增队列，评估单药对多线重治人群的缓解深度 |
| MBS314（BCMA×GPRC5D×CD3 三抗 · I/II 期 · 11 家中心） | CTR20240206 | I/II 期 | 11 家 | 明济生物 (MBS314) | BCMA×GPRC5D×CD3 三抗 | 创新结构三抗，专门设计降低非特异性激活与细胞因子风暴 |
| SIM0500（GPRC5D×BCMA×CD3 三抗 · I 期 · 7 家中心） | CTR20241358 | I 期 | 7 家 | 先声药业 (SIM0500) | GPRC5D×BCMA×CD3 三抗 | 早期探索性研究，针对既往接受过多线（含BCMA）治疗的骨髓瘤 |
3. 换靶 CAR-T 与全新第三靶点双抗
| 试验项目与核心特征（可读链接） | CDE 登记号 | 分期 | 参研中心数 | 申办方与产品 | 靶点与形式 | 临床特点与价值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| OriCAR-017（GPRC5D CAR-T 换靶再战 · Ib/II 期 · 8 家中心） | CTR20232814 | Ib/II 期 | 8 家 | 原启生物 (OriCAR-017) | GPRC5D CAR-T 细胞 | 明确入排既往接受过 BCMA 靶向或细胞治疗复发者，换靶再战细胞疗法 |
| Cevostamab（全球首创 FcRH5×CD3 双抗 · Ib 期 · 5 家中心） | CTR20251016 | Ib 期 | 5 家 | 罗氏制药 (Cevostamab) | FcRH5×CD3 双抗 | 全球首创新靶点（Fc受体同源物5），完全独立于 BCMA 与 GPRC5D，破局新希望 |
四、实战对比：双抗/三抗相比 CAR-T 有什么不同？
从自体 CAR-T 转向双抗或三抗试验，患者和家属会切身感受到治疗体验的几项重大变化：
1. “现货即用（Off-the-shelf）”：告别漫长的等待焦虑
- CAR-T 的痛点：需要采集外周血单采 T 细胞，运送至药企洁净车间体外改造、扩增、质检，全程通常需要 3 到 6 周。如果复发后病情进展凶猛、肿瘤负荷急剧上升，患者往往“等不起”这几周时间；
- 双抗/三抗的优势：属于现成的生物制剂（像胰岛素或常规抗体一样储存在医院药房），只要筛选合格、完成短暂停药洗脱，立刻可以注射给药，对遏制急性复发极为迅速。
2. 副作用谱的变化：看懂 GPRC5D 的特有反应
双抗和 CAR-T 同样属于免疫重定向疗法，用药初期都可能发生细胞因子释放综合征（CRS，表现为发热、乏力，多数为 1～2 级轻症，使用托珠单抗能快速控制）。
但由于 GPRC5D 靶点在人体正常皮肤、指甲根部和口腔黏膜味蕾细胞上有微量生理分布，用药后常伴随特殊的“脱靶不良反应（On-target, Off-tumor）”：
- 味觉减退或改变（Dysgeusia）：食物吃起来觉得发苦、平淡无味或有金属味。通常在给药初期发生，随着用药间隔延长可逐步代偿，建议家属以清淡、常温食物为主，增加酸甜风味以刺激食欲；
- 皮肤干燥与脱屑：掌心、脚底或四肢出现干燥、皮屑脱落。日常护理以厚涂尿素霜、维生素E乳或凡士林保湿为主，避免使用强碱性肥皂；
- 指甲营养不良：指甲变脆、变薄、出现横纹。建议剪短指甲，避免用手直接剥硬物或提重物。
这些表皮副作用虽然会带来一些生活上的不便，但绝大多数为可逆反应，停药或减量后均能完全自愈，而且它们恰恰证明药物在体内具有极强的靶向结合活性，切忌因噎废食自行放弃治疗。
五、复发后的 3 步行动建议
如果不幸发生 BCMA 后的疾病进展，请家属按照以下顺序高效推进：
- 重新做一次骨穿检查（确认靶点与基因）：
明确复发时的恶性浆细胞比例，并要求医院病理科或第三方检验所加做 GPRC5D 表达免疫组化（IHC）或流式检测，以及最新的 FISH 基因突变谱，为新药匹配提供充足依据； - 严密监测重要器官，不盲目乱吃单药：
很多家属在 CAR-T 复发后出于恐慌，自行购买非规范的口服靶向药拼盘服用，导致肝肾损伤或严重血小板低下（跌破 50 × 10⁹/L），反而剥夺了进组资格； - 优先联络参研中心较多的 III 期或 II 期项目：
例如齐鲁制药在全国布局 82 家中心的 QLS32015（CTR20253381），或者信达生物的 IBI3003 三抗（CTR20243384），大中心名额多、筛选流程更成熟，离家近的概率也更高。
本文由 CMDN（ChinaMyeloma.org）整理，数据来源于国际权威血液肿瘤指南与国家药品监督管理局药品审评中心 (CDE) 临床试验公示平台，仅供患者和家属参考，不构成医疗建议。如有疑问，请咨询您的主治医师。
常见问题
- 做完 BCMA CAR-T 后指标又升高，是不是意味着彻底没药用了？
- 绝对不是。临床试验中 BCMA CAR-T 治疗后复发的患者是目前国内新药研发投入最大的人群。通过更换非 BCMA 靶点（如 GPRC5D、FcRH5）或采用多特异性重定向免疫治疗（双抗、三抗），多数患者依然能获得深层次缓解。
- CAR-T 为什么会耐药复发？什么是“抗原丢失”？
- 复发通常源于三个机制：一是肿瘤细胞发生变异，将其表面的 BCMA 靶标下调或脱落（抗原丢失），使原有的 CAR-T 找不到目标；二是回输的 T 细胞发生功能耗竭；三是免疫微环境的重新抑制。
- 什么是 GPRC5D 靶点？它和 BCMA 有什么区别？
- GPRC5D 是高表达于恶性浆细胞表面的一种全新独立受体，与 BCMA 完全无关。因此，即便肿瘤细胞完全丢失了 BCMA，针对 GPRC5D 的药物依然可以精准结合并歼灭肿瘤，是跨越耐药的天然利器。
- 双抗和三抗有什么区别？什么是 BCMA×GPRC5D×CD3 三抗？
- 双抗同时结合一个肿瘤靶点（如 GPRC5D）和一个 T 细胞靶点（CD3）；而三抗则能同时结合两个肿瘤靶点（BCMA 与 GPRC5D）和一个免疫活化位点（CD3）。三抗的双靶结合机制哪怕其中一个靶点表达下降，也能依靠另一靶点将免疫细胞精准拉近并杀伤肿瘤。
- 双抗需要像 CAR-T 一样等待几周的细胞制备时间吗？
- 不需要。双特异性抗体与三特异性抗体均为现货型（Off-the-shelf）生物大分子注射液，医院配药后即可直接皮下注射或静脉输注，没有体外单采细胞与数周制备等待期，极适合病情进展较快的患者。
- GPRC5D 靶点药物有什么特殊的副作用？该如何护理应对？
- GPRC5D 在正常人体毛囊、指甲床和舌表面味蕾上也有微量表达。因此该靶点可能带来特异的皮肤脱屑干燥、指甲变脆及味觉减退（味觉倒错）。这些副作用通常为可逆的轻中度反应，通过涂抹保湿修护霜、调整饮食温度与清淡调味即可有效缓解。
相关阅读
以上内容均来自于以下参考文献
全国在招 GPRC5D 双抗、双靶三抗与换靶试验
专为 BCMA 治疗后复发耐药或多线重治患者打造的全国前沿双抗、三抗及换靶细胞治疗项目：
一项在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）受试者中评估注射用 QLS32015 单药对比研究者选择的方案的有效性和安全性的随机、对照、多中心、开放的 III 期研究
本项目是由齐鲁制药发起的III期临床试验，主要针对既往接受过≥3线治疗失败或不耐受的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。治疗方案采用生物制品/T细胞重定向治疗药物（注射用 QLS32015 单药，每2周1次皮下给药）对比研究者选择的方案（如免疫调节剂泊马度胺，以28天为一个治疗周期，连用21天停7天）。试验在国内的中国医学科学院血液病医院（天津血液所）、北京大学第三医院、山东大学齐鲁医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、首都医科大学附属北京朝阳医院等共计82家国内顶级医院进行。
评价注射用 QLS4131 联合用药治疗恶性浆细胞肿瘤的多中心、开放性 II 期研究
本研究是一项评估注射用 QLS4131 联合用药治疗恶性浆细胞肿瘤患者的安全性、耐受性及初步疗效的多中心、开放性 II 期临床试验。研究拟招募年龄在 18 周岁及以上、经确诊的多发性骨髓瘤、浆细胞白血病或原发性轻链型淀粉样变性患者。研究牵头单位为华中科技大学同济医学院附属协和医院，并在全国多家医院共同开展。
IBI3003 在复发或难治性多发性骨髓瘤受试者中的 I/II 期、多中心、开放标签研究
本项目是由信达生物制药发起的I/II期临床试验，主要针对既往接受过至少2线治疗（且必须曾使用过至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节药物以及一种基于抗CD38的治疗）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。治疗方案采用创新生物制品（IBI3003注射液），按受试者体重给药，持续治疗直至疾病进展、出现不可耐受毒性或最长常规治疗满24个月（获益患者经评估可继续用药）。该研究为国际多中心试验，目前在国内共计有23家顶尖综合及专科医院参与，其中包括苏州大学附属第一医院、浙江大学医学院附属第一医院、首都医科大学附属北京朝阳医院、天津医科大学总医院、中南大学湘雅医院等核心血液病诊疗机构。
一项在复发难治多发性骨髓瘤受试者中评估 OriCAR-017 安全性、药代动力学和有效性的开放性、多中心临床研究（MERCURY）
本项目是由原启生物科技（上海）有限责任公司发起的Ib/II期临床试验，主要针对既往至少接受过免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单抗这3种不同作用机制方案治疗失败，且经检测确认骨髓浆细胞膜GPRC5D表达≥20%的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。治疗方案采用靶向GPRC5D的CAR-T细胞疗法（OriCAR-017），通过静脉输注进行单次给药治疗。试验目前在国内的浙江大学医学院附属第一医院、上海市同济医院、江苏省人民医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、中山大学肿瘤防治中心等共计8家国内核心血液病医院开展。
的学术支持：
点亮生存的希望